Иммунотерапия: как вылечить ревматизм?
Почти все органы могут пострадать от воспалительно-ревматических болезней. Есть, например, ревматические воспаления глаз, рёбер, воспаление сердечной мышцы, а также ревматические воспаления почек, кишечника, сосудов или нервов.
Но наиболее распространённым ревматическим заболеванием является ревматоидный артрит. По всему миру от 0,5 до 1 % населения страдают от него. При ревматоидном артрите воспаляется внутренняя оболочка суставов, сухожильных отделов и слизистых оболочек.
Терапия ревматоидного артрита, с одной стороны, нацелена на то, чтобы облегчить острую симптоматику, с другой стороны на то, чтобы остановить или замедлить прогрессирующее воспаление и разрушение суставов. Обычно требуется сочетание специальной физиотерапии и медикаментозного лечения.
Люди с ревматическим заболеванием, как правило, должны принимать лекарства в течение всей своей жизни. Вылечить такие заболевания полностью на данный момент невозможно. Кроме того, примерно каждый третий пациент не реагирует на традиционные виды терапии. Именно поэтому исследователи ищут новые виды лечения, которые, в основном, направлены на стимуляцию работы иммунной системы.
Лечение воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, заключается обычно в подавлении защитной функции иммунитета. Так удаётся добиться ослабления симптоматики, но не долгосрочного эффекта.
Команда исследователей под руководством профессора Буркхардта из Института молекулярной биологии и прикладной экологии им. Фраунхофера во Франкфурте-на-Майне на данный момент разрабатывает индивидуальную терапию, которая бы хорошо переносилась пациентами с ревматоидным артритом. Такой вид лечения должен сдерживать чрезмерную реакцию иммунной системы.
Учёные уже выделили в качестве основы определенный вариант молекул MHC класса II, который особенно часто встречается у больных ревматоидным артритом (около половины европейских пациентов с таким диагнозом являются носителями этого варианта молекул).
На первой фазе биотехнологического исследования под рабочим названием „aidCure“ были созданы белковые комплексы, состоящие из молекул MHC класса II и молекул суставных хрящей. Эти белковые комплексы должны повышать аутотолерантность иммунной системы – тогда она перестанет воспринимать структуры суставов как чужеродную ткань и атаковать их.
Испытания на животных прошли успешно, поэтому команда профессора Буркхардта планирует в скором времени перейти к клиническим исследованиям на людях. Для создания индивидуальной терапии белковый комплекс должен быть подстроен под особенности иммунной системы конкретного пациента.
Австралийские учёные разрабатывают новую технологию, на основе которой может быть создана вакцина против ревматизма. Новый вид терапии заключается в том, что пациент получает инъекцию с генетически модифицированными дендритными клетками, благодаря чему снижается воспалительная активность и уменьшается количество опухших суставов.
Ревматоидный артрит относится к аутоиммунным заболеваниям, при которых Т-клетки атакуют собственный организм. Причина такой реакции иммунной системы точно неизвестна. Однако у большинства пациентов с ревматоидным артритом (примерно у 70%) в сыворотке крови обнаруживаются АЦЦП - антитела к циклическому цитруллинированному пептиду.
Поэтому исследователи из университета Квинсленда в Австралии решили сделать ЦЦП базой для нового метода лечения. Технологию назвали Rheumavax, она основана на собственных дендритных клетках пациента (аванпост иммунной системы в коже и слизистой оболочке), которые презентуют циклический цитруллинированный пептид иммунной системе как угрозу.
Цель нового вида иммунной терапии заключается в том, чтобы ЦЦП воспринимался иммунной системы как безопасная часть собственного организма и не подвергался дальнейшему нападению.
Для этого исследователи получают дендритные клетки из крови пациентов с ревматоидным артритом и в лабораторных условиях подвергают их воздействию четырёх цитруллинированных пептидных антигенов. Затем модифицированные клетки снова вводят пациенту. Такая инъекция заставляет иммунную систему игнорировать пептид и Т-клетки больше не нападают на собственные ткани организма.
Эффективность вакцины уже была испытана на людях. В больнице им. принцессы Александры в Брисбене было проведено лечение 18 пациентов с ревматоидным артритом двумя различными дозами препарата Rheumavax. У всех больных в крови были обнаружены АЦЦП. Контрольная группа состояла из 16 человек.
Исследование показало, что пациенты хорошо переносили новую терапию. У шестерых пациентов наблюдалось временное снижение уровня лейкоцитов и лимфоцитов. У двух пациентов были отмечены небольшая анемия и увеличение уровня ферментов печени.
Через месяц после лечения врачи зарегистрировали у своих пациентов снижение количества эффекторных Т-клеток и увеличение количества регуляторных Т-клеток, что указывает на благоприятную реакцию иммунной системы. Концентрация C-реактивного белка и нескольких провоспалительных цитокинов снизилась. Врачи также отметили первые признаки благоприятного клинического эффекта - у пациентов с опухшими суставами наблюдалось снижение активности заболевания.
Несмотря на то, что это всего лишь предварительное исследование, результаты обнадёживают. На данный момент проводятся дальнейшие клинические испытания.
Если вакцина окажется безопасной и эффективной, данную технологию можно будет также использовать как основу для иммунотерапии против других аутоиммунных заболеваний
Учёные из разных областей медицины работают над тем, чтобы найти эффективный метод лечения ревматологических заболеваний. На данный момент проходит второй этап клинического исследования терапии стволовыми клетками, при которой иммунная система программируется заново.
При различных воспалительных ревматологических заболеваниях важную роль играют так называемые аутоантитела, деятельность которых направлена против аутогенных клеток организма. Цель медикаментозной терапии – снизить количество этих аутоантител, насколько это возможно. Но почти в 30% случаев с помощью традиционной терапии снизить уровень в достаточной мере не получается. Причина – долгоживущие плазматические клетки, которые находят в костном мозге укромные места для выживания и продолжают производить антитела. При заражении или инфекции это полезно, так как долгоживущие плазмациты способствуют формированию долгосрочного иммунитета. Но при аутоиммунных заболеваниях они оказываются ответственными за хронические воспалительные процессы и их нужно «выключать» искусственным образом.
Традиционное противовоспалительное лечение направлено на подавление неправильной иммунной защиты, например, с помощью кортизона или таких лекарств, как метотрексат или циклофосфамид. Эти препараты тормозят работу иммунной системы путем предотвращения образование иммунных клеток памяти. Тем не менее, уничтожить уже существующие плазмациты таким образом невозможно.
Метод химиотерапии с последующей пересадкой стволовых клеток работает по-другому. Высокие дозы химиотерапии уничтожают всю иммунологическую память, включая плазматические клетки, производящие антитела. Обычно такой вид терапии применяется для лечения рака крови, так как он направлен на уничтожение всех клеток кроветворения. Для того, чтобы иммунная система смогла быстро восстановиться, пациенту вводят аутогенные стволовые клетки: перед химиотерапией они извлекаются из крови и временно замораживаются.
В Европе уже более 1500 человек с аутоиммунными заболеваниями получили такую трансплантацию стволовых клеток. У почти двух третей пациентов симптомы болезни улучшились в долгосрочной перспективе. Большинство пациентов стало лучше реагировать на лечение, чем до трансплантации. В Университетской клинике Шарите в Берлине команде ревматологов и гематологов - специалистов по крови и кроветворению - удалось на данный момент успешно вылечить 20 пациентов с различными аутоиммунными заболеваниями.
Результаты исследования показывают, что после выключения неправильно работающей иммунологической памяти может развиваться новая здоровая иммунная система – получается эффект перезагрузки. Пациенты не нуждаются в дополнительной терапии - у них уже не обнаруживаются аутоантигены. Однако такой вид лечения сопряжён с высоким риском: исчезают не только аутогенные антитела, но и защитные антитела (прививочный титр). Таким образом, после лечения существует высокий риск инфекции, и пациенты должны быть заново вакцинированы.
Почему после терапии стволовыми клетками снова не развивается ревматизм? Исследования показывают, что вновь созданная иммунная система является аутотолерантной по отношению к структурам организма. После терапии стволовыми клетками у пациентов можно обнаружить активацию функции тимуса, которая необходима для производства так называемых наивных Т - клеток. Это обеспечивает появление нового набора Т-клеток для защиты от инфекции.
В то же время усиленно производятся рягуляторные Т-клетки, которые могут изначально останавливать агрессивную иммунную реакцию собственного организма. Кроме того, предшественники плазмацитов - В-клетки - после терапии стволовыми клетками иммунологически „наивны“ и неопытны, поэтому ничто не препятствует развитию новой аутотолерантной иммунологической памяти.
Так как такой метод лечения связан со значительными рисками, он подходит лишь тем пациентам, на которых традиционные методы лечения не действуют или же людям с ревматическими заболеваниями, затрагивающими внутренние органы и тем самым представляющими угрозу для жизни.
Пока же химиотерапия с последующей трансплантацией стволовых клеток для терапии ревматических заболеваний проводится только в рамках клинических исследований. Например, в клинике ревматологии и клинической иммунологии Университетской клиники Шарите таким методом лечат пациентов с системной красной волчанкой.